Вибір редактора том 116: Гени, пов'язані з епілепсією: оновлена інформація.
Маркус Ройбер, доктор медичних наук, професор, Академічне відділення
неврології, університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшира, Glossop
Road, Sheffield, S10 2JF
Вражаючий науковий прогрес був досягнутий у багатьох галузях медицини, але було б
вірним стверджувати, що найбільш вражаюче зростання розуміння за останнє століття
відбулося в генетиці. Легко забути, що відкриття того, що гени складаються з ДНК, було
зроблено лише в 1952 році, а молекулярна структура ДНК була описана роком пізніше.
Відтоді відбулося різке прискорення зростання знань у цій галузі: Якщо для
встановлення того, що синдром Дауна викликаний наявністю додаткової копії
хромосоми 21 (1959), знадобилося кілька років, то темпи зростання наукових розробок
у клінічній генетиці пішли по експоненціальній траєкторії з моменту відкриття
секвенування ДНК у 1975 році, його більшої доступності та зниження вартості [1, 2].
Темпи іновацій у клінічній генетиці в цілому відображаються і в галузі епілепсії: До
2017 року команда, яка підготувала мій редакторський вибір з поточного випуску
журналу «Seizure», змогла скласти список із 977 генів, пов'язаних з епілепсією [3].
Однак багато генетичних відкриттів, зроблених з того часу, вимагали оновлення цього
списку. Новий список Wang та ін. (мій вибір як редактора з цього спеціального випуску
«Seizure», присвяченого генетиці епілепсії) є вражаючою роботою: Оновлений пошук
виявив майже 3 000 генів, потенційно пов'язаних з епілепсією. Близько половини цих
генів (1 506) були знайдені в базі даних «Менделевське наслідування у людини»
(OMIM). Серед них 168 генів епілепсії (86 з яких були додані нещодавно), 364 гени,
пов'язані з епілепсією, асоційованою з нейророзвитком (у тому числі 291 новий), і 974
гени, пов'язані з епілепсією (на 438 більше, ніж у першій версії). Перехресні перевірки з
Базою даних мутацій генів людини (HGMD) та PubMed дозволили авторам додати до
нового списку ще 1 440 генів [4].
Ідентифікація та категоризація генів ґрунтувалася на суворій процедурі, що включала
початковий пошук асоційованих з епілепсією генів у базі даних OMIM з подальшим
виключенням елементів, для яких не було точного молекулярно-генетичного
підтвердження або для яких не вистачало інформації про чіткі зв'язки між конкретними
генами та епілепсією у людей. Після додаткового пошуку в HGMD і PubMed ймовірна
релевантність ідентифікованих генів була підтверджена шляхом перехресних посилань
на список з базою даних Seizure-Associated Genes Across Species (SAGAS) (включає 2876
генів, потенційно пов'язаних з нападами або епілепсією у різних видів) і базою даних
Gene4epilepsy (містить 926 генів, включених до панелей епілепсії основних клінічних
постачальників діагностичних послуг і дослідницьких ресурсів).
Звичайно, різке збільшення кількості генів, які зараз потенційно пов'язані з епілепсією,
лише натякає на складні взаємодії між різними генами або генами та факторами
навколишнього середовища і розвитку, які визначають, чи сприяє певна генетична
аномалія виникненню епілепсії або епілептичних нападів. Як підкреслюється в
редакційному коментарі Вей-Пін Ляо (Wei-Ping Liao) у поточному спеціальному випуску
[5], патогенність конкретної генетичної аномалії також залежить від таких факторів як
генетично залежна кількість, тобто нижня межа необхідної кількості генетичної функції
для підтримки біофізіологічної функції, генетично залежна природа (тобто чи є ген
життєво важливим для виживання, обов'язковим для розвитку фенотипів хвороб,
здатним викликати легкі біологічні зміни, але без явних порушень, або
замінним/незамінним) або генетично залежної стадії (тобто стадії розвитку, на якій
експресується певний ген).
Ці складнощі - і той факт, що з нашої точки зору ми можемо бачити лише контури
початку генетичної терапії багатьох форм епілепсії - означають, що, незважаючи на
вражаючий прогрес, досягнутий останнім часом у цій галузі, нам ще багато чому
належить навчитися!
Література
(1) https://www.dna-worldwide.com/resource/160/history-dna-timeline (accessed
11/03/2024).
(2) Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, Cox NJ, Dermitzakis ET, Hurles ME, Kathiresan S,
Kenny EE, Lindgren CM, MacArthur DG, North KN, Plon SE, Rehm HL, Risch N, Rotimi
CN, Shendure J, Soranzo N, McCarthy MI. A brief history of human disease genetics.
Nature 2020;577:179-189.
(3) Wang J, Lin ZJ, Liu L, Xu HQ, Shi YW, Yi YH, He N, Liao WP. Epilepsy-associated genes.
Seizure 2017 Jan;44:11-20..
(4) Zhang MW, Liang XY, Wang J, Gao LD, Liao HJ, He YH, Yi YH, He N, Liao WP; China
Epilepsy Gene 1.0 Project. Epilepsy-associated genes: an update. Seizure 2023 Sep
23:S1059-1311(23)00254-6.
(5) Liao WP. Epilepsy-associated genes: discovery, clinical significance, and underlying
principles of genetic medicine. Seizure. 2024 Jan 3:S1059-1311(24)00002-5.
Вибір редактора том. 115: Використання спеціалізованих служб з
епілепсії та показники дотримання режиму прийому протинападових
препаратів у когорті людей з епілепсією, які звертаються за невідкладною
допомогою.
Markus Reuber, доктор медичних наук, академічне відділення
неврології, Університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшир, Glossop
Road, Шеффілд, S10 2JF
Деякі історії не нові, але їх потрібно повторювати, перш ніж вони
матимуть належний ефект. Вибір мого редактора з тому 115 « Seizure» —
одна з таких історій. Дослідження, проведене Mohamed Taha et al, описує
лікування та результати 266 послідовних звернень до відділень невідкладної
допомоги, пов’язаних із нападами, у лікарнях у великому міському районі
Шотландії. (1) Розлади психічного здоров’я в анамнезі (зафіксовані у 35%
звернень до відділень невідкладної допомоги) та активне надмірне вживання
алкоголю та/або рекреаційних наркотиків (спостерігалося у 25% зверненнь)
були визначені як фактори ризику виникнення нападів у екстрених випадках.
Відвідування відділення невідкладної допомоги було показником поганого
результату. Один із 20 пацієнтів, яких спостерігали у відділенні невідкладної
допомоги з невідкладним нападом, помер протягом року після відвідування.
Майже половина виявлених смертей (42,3%) були пов’язані з недостатнім
дотриманням режиму прийму препаратів проти нападів. Неврологічний
персонал (швидше за все, лікарі-неврологи, які навчаються) брав участь лише
в трохи більше чверті відвідувань невідкладної допомоги. Коли вони це
зробили, вони запропонували змінити лікування в більшості випадків (60%).
Ці спостереження не є новими. Попередні дослідження у Великій
Британії показали, що напади є найпоширенішою невідкладною
неврологічною ситуацією, що призводить до звернень до лікарні (що
становить 0,7% позапланових госпіталізацій) (2). Незважаючи на те, що
епілептичні напади є явним маркером гострої неврологічної патології, інші
дослідження показали, що неврологи беруть участь лише в оцінці або
лікуванні меншості випадків (3). Також загальновизнано, що в пацієнтів з
уже існуючою епілепсією недостатня прихильність до лікування є однією з
найпоширеніших причин відвідування відділення невідкладної допомоги з
припадками, і що недотримання прихильності до терапії пов’язане з
триразовим збільшенням смертності (4).
Причина, по якій цю історію потрібно розповісти ще раз, полягає в
тому, що альтернативні шляхи надання медичної допомоги, спрямовані на
відновлення зв’язку пацієнтів, які переживають екстрені напади, до
відповідних спеціалізованих служб, а не просто транспортування їх до
відділення невідкладної допомоги, – були описані, але рідко реалізовані (5).
Постачальники неврологічних послуг все ще занадто часто втрачають
можливість покращити лікування нападів, епілептичних розладів і патологій,
що призвели до них. Звичайно, одного тільки внеску неврологів буде
недостатньо, щоб задовольнити всі медичні, соціальні та психічні потреби
пацієнтів, які звертаються з нападами в відділення невідкладної допомоги,
але це може зробити значний внесок у покращення якості лікування та його
результатів.
Вибір редактора, том 114: Нормалізація та перехресна валідація
розширеного профілю небажаних явищ (E AEP) у великій когорті пацієнтів з епілепсією.
Markus Reuber, доктор медичних наук, професор, Академічне відділення
неврології, університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшира, Glossop
Road, Sheffield, S10 2JF
У 2005 році МПЕЛ та МБЕ спільно розробили концептуальне визначення епілепсії як "розладу мозку, що характеризується стійкою схильністю до виникнення епілептичних нападів, а також нейробіологічними, когнітивними, психологічними та соціальними наслідками цього стану" (1). Хоча у 2014 році це визначення було уточнено за допомогою "практичного клінічного визначення", воно не було скасоване (2). Оскільки напади не є єдиним проявом епілепсії, усунення нападів не може бути єдиною метою лікування. Особливо, коли напади не вдається повністю контролювати за допомогою лікування, часто стає очевидним, що необхідно знайти баланс між впливом нападів і побічними ефектами лікування. Дійсно, серед пацієнтів з епілепсією, які продовжують страждати від нападів, якість життя, пов'язана зі здоров'ям, тісніше пов'язана з
психічним і когнітивним благополуччям, а також іншими фізичними симптомами, які не пов'язані з нападами, ніж з частотою або тяжкістю нападів (3).
Якщо можливі "нецільові" ефекти лікування епілепсії (головним чином протиепілептичних препаратів, ПЕП) настільки важливі для того, наскільки добре люди почуваються і функціонують - як їх виявляти і контролювати? Для того, щоб охопити широкий спектр потенційних побічних ефектів (включаючи такі симптоми, як втома, зміна настрою, проблеми з рівновагою і зором, сповільненість мислення, безсоння,
вегетативні зміни, шкірні висипання), було розроблено ряд переліків, таких як Шкала оцінки неврологічних і системних побічних ефектів (N&SAERS) (4) і Профіль побічних ефектів (AEP) (5).
Але що робити пацієнтам і лікарям у разі виявлення певного симптому? - Для того, щоб зробити правильний вибір щодо зміни ліків або корекції дози, пацієнти та лікарі повинні зробити висновки про причину цих симптомів. Багато потенційних побічних ефектів ПЕП є поширеними у "здоровій" загальній популяції. Вони також можуть бути проявами захворювання головного мозку, що викликає епілептичні напади, або
супутніх захворювань. У всіх цих випадках може не бути необхідності або користі у зміні ПЕП, які роблять корисний внесок у контроль нападів у пацієнта. Хоча рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження вчать нас про профілі побічних ефектів препаратів на груповому рівні, інформація, отримана з таких досліджень про побічні ефекти, не дає нам багато чого про те, чи пов'язаний симптом, про який повідомляє конкретний пацієнт у клініці, з прийомом ПЕП, чи ні.
Мій вибір як редактора з поточного випуску журналу «Seizure» - це ретроспективне порівняння Helmstaedter et al. великого набору клінічних даних, зібраних у пацієнтів з резистентною до лікування епілепсією з використанням розширеної версії AEP (E AEP), з даними E AEP, отриманими на великій вибірці загальної популяції (6). Нормалізація EAEP дозволяє припустити, що від однієї до двох третин симптомів за шкалою E AEP, про які повідомляють пацієнти, навряд чи пов'язані з прийомом ПЕП. Хоча майбутній аналіз поздовжніх змін E AEP, пов'язаних з конкретними медикаментозними змінами, може надати додаткову інформацію про ймовірні взаємозв'язки між ПЕП і симптомами, про які повідомляють пацієнти, ця робота робить важливий крок вперед в аналізі потенційних побічних ефектів ПЕП, про які повідомляють пацієнти. Використання нормалізованого аналізу симптомів, про які повідомляють пацієнти, має допомогти лікарям і пацієнтам приймати кращі рішення, коли вони обмірковують, чи варто вносити зміни в прийом ПЕП через можливі побічні ефекти.
Література
(1) Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, et al. Epileptic seizures and epilepsy:
definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the
International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005;46:470–472.
(2) Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, Engel J Jr,
Forsgren L, French JA, Glynn M, Hesdorffer DC, Lee BI, Mathern GW, Moshé SL,
Perucca E, Scheffer IE, Tomson T, Watanabe M, Wiebe S. ILAE official report: a
practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014 Apr;55(4):475-82.
(3) Rawlings GH, Brown I, Reuber M. Predictors of health-related quality of life in
patients with epilepsy and psychogenic nonepileptic seizures. Epilepsy Behav
2017;68,153-58.
(4) Cramer JA, Steinborn B, Striano P, Hlinkova L, Bergmann A, Bacos I, Baukens C, Buyle
S. Non-interventional surveillance study of adverse events in patients with epilepsy.
Acta Neurol Scand 2011; 124:13-21.
(5) Baker, G.A., Jacoby, A., Frances, P. and Chadwick, D.W. The Liverpool Adverse Drug
Events Profile. Epilepsia 1995; 36:559.
(6) Helmstaedter C, Meschede C, Mastani S, Moskau-Hartmann S, Rademacher M, von
Wrede R, Witt J-A. Normalization and cross-sectional validation of an extended
Adverse Event Profile (E AEP) in a large cohort of patients with epilepsy. Seizure.
2023 Nov 22;114:9-17.
