Вибір редактора, том 114: Нормалізація та перехресна валідація
розширеного профілю небажаних явищ (E AEP) у великій когорті пацієнтів з епілепсією.
Markus Reuber, доктор медичних наук, професор, Академічне відділення
неврології, університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшира, Glossop
Road, Sheffield, S10 2JF
У 2005 році МПЕЛ та МБЕ спільно розробили концептуальне визначення епілепсії як "розладу мозку, що характеризується стійкою схильністю до виникнення епілептичних нападів, а також нейробіологічними, когнітивними, психологічними та соціальними наслідками цього стану" (1). Хоча у 2014 році це визначення було уточнено за допомогою "практичного клінічного визначення", воно не було скасоване (2). Оскільки напади не є єдиним проявом епілепсії, усунення нападів не може бути єдиною метою лікування. Особливо, коли напади не вдається повністю контролювати за допомогою лікування, часто стає очевидним, що необхідно знайти баланс між впливом нападів і побічними ефектами лікування. Дійсно, серед пацієнтів з епілепсією, які продовжують страждати від нападів, якість життя, пов'язана зі здоров'ям, тісніше пов'язана з
психічним і когнітивним благополуччям, а також іншими фізичними симптомами, які не пов'язані з нападами, ніж з частотою або тяжкістю нападів (3).
Якщо можливі "нецільові" ефекти лікування епілепсії (головним чином протиепілептичних препаратів, ПЕП) настільки важливі для того, наскільки добре люди почуваються і функціонують - як їх виявляти і контролювати? Для того, щоб охопити широкий спектр потенційних побічних ефектів (включаючи такі симптоми, як втома, зміна настрою, проблеми з рівновагою і зором, сповільненість мислення, безсоння,
вегетативні зміни, шкірні висипання), було розроблено ряд переліків, таких як Шкала оцінки неврологічних і системних побічних ефектів (N&SAERS) (4) і Профіль побічних ефектів (AEP) (5).
Але що робити пацієнтам і лікарям у разі виявлення певного симптому? - Для того, щоб зробити правильний вибір щодо зміни ліків або корекції дози, пацієнти та лікарі повинні зробити висновки про причину цих симптомів. Багато потенційних побічних ефектів ПЕП є поширеними у "здоровій" загальній популяції. Вони також можуть бути проявами захворювання головного мозку, що викликає епілептичні напади, або
супутніх захворювань. У всіх цих випадках може не бути необхідності або користі у зміні ПЕП, які роблять корисний внесок у контроль нападів у пацієнта. Хоча рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження вчать нас про профілі побічних ефектів препаратів на груповому рівні, інформація, отримана з таких досліджень про побічні ефекти, не дає нам багато чого про те, чи пов'язаний симптом, про який повідомляє конкретний пацієнт у клініці, з прийомом ПЕП, чи ні.
Мій вибір як редактора з поточного випуску журналу «Seizure» - це ретроспективне порівняння Helmstaedter et al. великого набору клінічних даних, зібраних у пацієнтів з резистентною до лікування епілепсією з використанням розширеної версії AEP (E AEP), з даними E AEP, отриманими на великій вибірці загальної популяції (6). Нормалізація EAEP дозволяє припустити, що від однієї до двох третин симптомів за шкалою E AEP, про які повідомляють пацієнти, навряд чи пов'язані з прийомом ПЕП. Хоча майбутній аналіз поздовжніх змін E AEP, пов'язаних з конкретними медикаментозними змінами, може надати додаткову інформацію про ймовірні взаємозв'язки між ПЕП і симптомами, про які повідомляють пацієнти, ця робота робить важливий крок вперед в аналізі потенційних побічних ефектів ПЕП, про які повідомляють пацієнти. Використання нормалізованого аналізу симптомів, про які повідомляють пацієнти, має допомогти лікарям і пацієнтам приймати кращі рішення, коли вони обмірковують, чи варто вносити зміни в прийом ПЕП через можливі побічні ефекти.
Література
(1) Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, et al. Epileptic seizures and epilepsy:
definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the
International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005;46:470–472.
(2) Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, Engel J Jr,
Forsgren L, French JA, Glynn M, Hesdorffer DC, Lee BI, Mathern GW, Moshé SL,
Perucca E, Scheffer IE, Tomson T, Watanabe M, Wiebe S. ILAE official report: a
practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014 Apr;55(4):475-82.
(3) Rawlings GH, Brown I, Reuber M. Predictors of health-related quality of life in
patients with epilepsy and psychogenic nonepileptic seizures. Epilepsy Behav
2017;68,153-58.
(4) Cramer JA, Steinborn B, Striano P, Hlinkova L, Bergmann A, Bacos I, Baukens C, Buyle
S. Non-interventional surveillance study of adverse events in patients with epilepsy.
Acta Neurol Scand 2011; 124:13-21.
(5) Baker, G.A., Jacoby, A., Frances, P. and Chadwick, D.W. The Liverpool Adverse Drug
Events Profile. Epilepsia 1995; 36:559.
(6) Helmstaedter C, Meschede C, Mastani S, Moskau-Hartmann S, Rademacher M, von
Wrede R, Witt J-A. Normalization and cross-sectional validation of an extended
Adverse Event Profile (E AEP) in a large cohort of patients with epilepsy. Seizure.
2023 Nov 22;114:9-17.
Вибір редактора том 113: Аналіз екзома, зосереджений на генах,
пов’язаних з епілепсією, у дітей та дорослих
із раптовою нез’ясованою смертю.
Markus Reuber, доктор медичних наук, академічне відділення неврології, Університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшир, Glossop Road, Шеффілд, S10 2JF
Коли Дарвін описував його основні принципи, «природний відбір» вважався ключовим рушієм еволюційних змін – ідея, яку Герберт Спенсер у 1864 році охарактеризував як «виживання найпристосованіших». Основна
ідея полягала в тому, що особи або види, які краще пристосовані до свого середовища, мають відносну репродуктивну перевагу над своїми конкурентами. Відтоді ми дізналися набагато більше про взаємодію між генами та середовищем. Ми почали розуміти, як епігенетичні механізми можуть сприяти успадкуванню вивчених моделей поведінки – і, таким чином, як досвід наших предків може гарантувати, що ми будемо оптимально підготовлені до середовища, яке ми успадкували від них (1).
Паралельно з еволюцією нашої генетичної адаптації до навколишнього середовища відбувалася еволюція її розуміння. Цю еволюцію зумовила наша низька толерантність до нездатності зрозуміти те, що відбувається з нами або навколо нас. Як вид і як індивіди ми маємо велике бажання пояснити свій досвід. Ми маємо набагато більшу ймовірність засмучуватися через події, які ми не можемо пояснити, ніж через ті, яким у нас є пояснення (навіть якщо це пояснення неправильне).
Один контекст, у якому це стає очевидним у клінічній медицині, — це коли людина помирає несподівано й без пояснення причин. У дітей цей сценарій називається раптовою смертю немовляти (SID), у дорослих –
раптовою несподіваною смертю (SUD). Хоча багато хто може віддати перевагу раптовій і несподіваній смерті для себе, ніж смерті після тривалого періоду страждань, смерть часто завдає особливої травми тим, хто
залишився, коли вона є несподіваною та непоясненою.
Мій вибір редактора з поточного тому Seizure – це стаття Sarah E. Buerki et al. вивчення можливих пояснювальних генетичних внесків у SID та
SUD (2). Попередні генетичні посмертні дослідження в основному зосереджувалися на генах, пов'язаних з кардіоміопатіями та серцевими аритміями. Потенційно релевантні генетичні варіанти в таких генах були
виявлені приблизно у 20% осіб, чия смерть була класифікована як SID, з аналогічними показниками виявлення у дорослих, які померли SUD (3-5). Гени, пов’язані з серцевою патологією, також досліджувалися у людей, які, як вважалося, померли від SUD у контексті епілепсії (SUDEP): нещодавній огляд таких досліджень повідомляв про вірогідну частоту виявлення патогенних генів близько 11% (6).
Генетичне посмертне дослідження Buerki et al. Особливо зосереджено на 365 варіантах, пов’язаних з епілепсією – на підставі того, що певна частка SUD може бути пов’язана з SUDEP, а не головним чином серцевими
причинами. Ймовірні патогенні варіанти були виявлені в 19/155 (12,2%) випадків SID і в 6/45 (13,3%) випадків SUD. Потенційна актуальність цього відкриття підтверджується спостереженням про те, що генетичні варіанти, пов’язані з епілепсією, частіше виявлялися в підгрупі випадків SUD, які, ймовірно, були пов’язані з епілепсією (тобто SUDEP): 4 з цих 9 випадків (44,4%) виношував такі варіанти. Звичайно, наявність генетичного варіанту, пов’язаного з епілепсією, не означає, що всі ці особи мали епілептичні припадки або померли від SUDEP. Однак цей висновок підтверджує ідею про те, що SUDEP може пояснити більше випадків SID та SUD, ніж передбачалося раніше, і що більший пріоритет слід приділяти профілактиці SUDEP через покращення послуг з лікування епілепсії.
Посилання
(1) Ladd-Acosta C, Fallin MD. The role of epigenetics in genetic and environmental epidemiology. Epigenomics 2016;8:271-83.
(2) Buerki SE, Haas C, Neubauer J. Exome analysis focusing on epilepsy- related genes in children and adults with sudden unexplained death. Seizure. 2023; 113:66-75.
(3) Neubauer J, Lecca MR, Russo G, Bartsch C, Medeiros-Domingo A, Berg er W, Haas C. Post-mortem whole-exome analysis in a large sudden infant death syndrome cohort with a focus on cardiovascular and metabolic genetic
diseases. Eur J Hum Genet. 2017;25:404-409.
(4) Tester DJ, Wong LCH, Chanana P, Jaye A, Evans JM, FitzPatrick DR, Evans MJ, Fleming P, Jeffrey I, Cohen MC, Tfelt-Hansen J, Simpson MA, Behr ER, Ackerman MJ. Cardiac Genetic Predisposition in Sudden Infant Death
Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2018;71:1217-1227.
(5) Guo L, Torii S, Fernandez R, Braumann RE, Fuller DT, Paek KH et al. Genetic Variants Associated With Unexplained Sudden Cardiac Death in Adult White and African American Individuals. JAMA Cardiol. 2021;6:1013-1022.
(6) Chahal CAA, Salloum MN, Alahdab F, Gottwald JA, Tester DJ, Anwer LA, So EL, Murad MH, St Louis EK, Ackerman MJ, Somers VK. Systematic Review of the Genetics of Sudden Unexpected Death in Epilepsy:
Potential Overlap With Sudden Cardiac Death and Arrhythmia-Related Genes. J Am Heart Assoc. 2020;9:e012264.
Вибір редактора том. 112: Модифікована дієта Аткінса для резистентної епілепсії: систематичний огляд і мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень.
Markus Reuber, доктор медичних наук, академічне відділення неврології, Університет Шеффілда, Королівська лікарня Халламшир, Glossop Road, Шеффілд, S10 2JF
Голодування та інші маніпуляції зі звичайним режимом харчування використовуються для лікування епілепсії вже понад дві з половиною тисячі років. Наукова ера дієтичного лікування епілепсії починаєтся з 1920-х років, коли була введена кетогенна дієта (KD), щоб імітувати сприятливий вплив голодування на епілептичні напади. Ця дієта широко використовувалася в
1940-х роках, але прийшла в занепад з появою більш ефективних фармакологічних методів лікування епілепсії, таких як фенітоїн. Її «повторне відкриття» в 1990-х роках було пов’язано з драматичним впливом цієї дієти на контроль судом у дворічного хлопчика на ім’я Чарлі. Його дивовижне покращення завдяки KD спонукало його батька заснувати The Charlie Foundation, і це надихнуло на виробництво фільму з Мерріл Стріп у головній ролі, який відновив інтерес до цього немедикаментозного лікування в США та інших країнах (1).
Протягом останніх трьох десятиліть було накопичено докази ефективності KD із співвідношенням жиру до білка та вуглеводів 4:1, і KD стала золотим стандартом лікування епілепсії при метаболічних розладах,
таких як протеїн-транспортер глюкози 1 ( GLUT-1) синдром дефіциту або дефіцит піруватдегідрогенази (2). Хоча докази ефективності за межами цих рідкісних станів були оцінені як відносно низькоякісні з огляду на
відсутність засліплення та невеликий обсяг більшості досліджень, останній Кокранівський огляд прийшов до висновку, що до 55% дітей можуть досягти відсутності нападів за допомогою KD через три місяці, тоді як до 85% дітей досягають >50% зменшення нападів (3). Механізми, за допомогою яких KD досягає протинападового ефекту, залишаються невизначеними. Цілком можливо, що різні механізми актуальні для різних пацієнтів (4). На жаль, клінічне використання КД пов’язане з кількома практичними проблемами, які лише частково вдалося подолати завдяки наявності спеціальних дієтичних продуктів. Запровадження дієти зазвичай передбачає госпіталізацію, для її дотримання потрібен ретельний моніторинг метаболізму з аналізами крові та сечі, і низький вміст вуглеводів у KD створює проблему для людей, які можуть самостійно вживати їжу, яка їм подобається. Крім того, дієта KD може бути пов’язана з побічними ефектами, такими як нудота, блювота, діарея та камені в нирках, і існують занепокоєння щодо її довгострокової безпеки.
Той факт, що багато пацієнтів відмовляються від кетогенної дієти з цих причин, стимулював інтерес до дієт із позитивним впливом на епілепсію, яких легше дотримуватися – таких як модифікована дієта Аткінса (MAD). Як і KD, ця дієта обмежує кількість вуглеводів, але вона спрямована на набагато легше досяжне співвідношення жиру до вуглеводів 1:1 без будь-яких обмежень, пов’язаних із прийомом їжі (5). Мій вибір редактора з поточного тому Seizure - систематичний огляд та мета-аналіз, ґрунтується на дослідженнях за участю 575 пацієнтів, 288 з яких MAD як засіб для лікування епілепсії. Це важливе доповнення до літератури, об’єднавши результати кількох менших досліджень. Він робить висновок, що і дорослі, і діти, які отримують MAD плюс стандартну медикаментозну терапію, мають у шість разів більше шансів досягти >50% зниження частоти нападів, ніж ті, хто отримує звичайний режим харчування плюс медикаментозну терапію. Хоча ще багато чого потрібно дізнатися про те, які пацієнти, швидше за все, найкраще реагуватимуть на MAD, сукупність попередніх первинних досліджень дозволила авторам зробити нові висновки одо ймовірної ефективності MAD у дорослих з епілепсією, частоти побічних ефектів та це підвищило точність оціненого ефекту цієї дієти.
Посилання
(1) Wheless JW. History of the ketogenic diet. Epilepsia 2008;49 Suppl 8:3-5.
(2) D'Andrea Meira I, Romão TT, Pires do Prado HJ, Krüger LT, Pires MEP, da Conceição PO. Ketogenic Diet and Epilepsy: What We Know So Far. Front Neurosci 2019; Jan 29;13:5.
(3) Martin-McGill KJ, Jackson CF, Bresnahan R, Levy RG, Cooper PN. Ketogenic diets for drug-resistant epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2020;6:CD001903. PMID: 30403286; PMCID: PMC6517043.
(4) Youngson NA, Morris MJ, Ballard JWO. The mechanisms mediating the antiepileptic effects of the ketogenic diet, and potential opportunities for improvement with metabolism-altering drugs. Seizure 2017;52:15-19.
(5) Kossoff EH, Dorward JL. The Modified Atkins Diet. Epilepsia 2008;49(s8):37–41.
(6) Mutarelli A, Nogueira A, Felix N, Godoi A, Dagostin CS, Castro LHM, Mota Telles JP. Modified Atkins diet for drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Seizure. 2023;112:77-83.
